Durante la noche de Halloween, Michael, un niño de seis años, asesina a su familia con un cuchillo de cocina. Es internado en un psiquiátrico del que huye quince años más tarde, precisamente la víspera de Halloween. El psicópata vuelve a su pueblo y comete una serie de asesinatos. Mientras, uno de los médicos del psiquiátrico le sigue la pista.

En la costa de California se alza el pintoresco centro turístico de Antonio Bay. Mientras sus residentes se preparan para las celebraciones del centenario de la ciudad, la tripulación de un viejo barco aparece brutalmente asesinada. Al mismo tiempo, en el mar, una misteriosa niebla que oculta un mortífero secreto comienza a desplazarse inexorablemente cada noche hacia la costa. Según una leyenda local, estos extraños sucesos están aparentemente relacionados con un terrible acontecimiento sucedido hace cien años. A medida que se aproxima el día del centenario el horror se acerca a su clímax.

El psicópata Michael Myers sigue vivo y vuelve a ponerse en acción. Ahora se dirige a un pequeño hospital donde se encuentra Laurie Strode, la única víctima que logró sobrevivir a su primer ataque. Mientras tanto, el doctor Loomis sigue buscando a su sanguinario paciente.

Minutos después de que Laurie Strode, su hija Karen y su nieta Allyson dejaran al despiadado asesino Michael Myers encerrado y ardiendo en el sótano, Laurie es llevada de urgencia al hospital con heridas que ponen en peligro su vida, creyendo haber acabado por fin con quien ha convertido su vida en un infierno. Pero cuando Michael consigue liberarse de la trampa de Laurie, reinicia su ritual de baño de sangre. Mientras Laurie lucha contra su dolor y se prepara para defenderse de él, inspira a toda la población de Haddonfield a rebelarse contra su imparable monstruo. Las Strode se unen a un grupo de supervivientes de la primera masacre de Michael quienes deciden hacer justicia por su propia mano y forman una patrulla ciudadana con el objetivo de cazar a Michael de una vez por todas.

En realidad no es una continuación de las andanzas del siniestro Michael Myers, pues de los films anteriores sólo toma prestado el título. Aquí, una pesadillas se vuelven realidad cuando un maníaco y propietario de una tienda de juguetes, Conal Cochran, empieza a fabricar unas máscaras que convierten las almas y los cuerpos de los niños en seres diabólicos.

Un policía de Los Angeles recibe su primer destino en una comisaría que está siendo trasladada a un nuevo edificio. Nada parece que vaya a turbiar la paz del lugar, hasta la llegada de un furgón que custodia a un famoso criminal, que ha de pasar la noche en la comisaría.